بیومارکرهای قلب

بیومارکرهای قلب را به ۴ دسته تقسیم می کنند.

1. مارکرهای آسیب و نکروز
2. مارکرهای نارسایی قلب
3. مارکرهای التهاب
4. مارکرهای ایسکمی میوکارد (عدم ثبات ٫ پارگی پلاک )

Acute coronary syndrome( سندرم کرونری حاد)

ترم ACS اشاره به لیست بلند بالانی از حالات کلنیکی ایسکمی حاد میوکارد با علت کرونری دارد شامل درد قفسه صدری، سوزش سردل، احساس سفتی در سینه، دیسپنه و… که جمعیت بیماران خیلی هتروژنیک را شامل میگردد از قبیل انفارکتوس حاد قلبی (AMI) آنژین، آسیب قابل برگشت بافتی( آنژین ناپایدار Unstable Angina (UA) و مرگ ناگهانی قلبی ۲۵% بیماران با MI حاد .

مراجعه کننده به بخش اورژانس علائم آتیپیک دارد. در یک سوم بیماران تغییرات ECG غیر تشخیصی است. حدود ۵ % از بیماران دچار MI حاد بعلت عدم تشخیص از اورژانس مرخص میشوند. بزرگترین عامل ACS آترواسکلروز است.

آترواسکلروز یک پدیده التهابی است نه صرفاً یک رسوب کلسترول
پاتوژنز ACS دو مکانیم عمده دارد:

1- عدم تعادل ایجاد شده با کاهش تأمین اکسیژن اغلب بعلت (cardiovascular disease )CVD(     (coronary artery dise ase) CAD
2- افزایش تقاضای اکسیژن توسط میوکارد.

علل آسیب میوکارد عبارتند از سموم تروما، عفونت های ویرال و غیره اما شایع ترین علت، ایسکمی و انفارکتوس میوکارد (ACS) است.

طبقه بندی سندرم حاد کرونری بیماران دچار ACS را بر اساس تغییرات ECG به دو دسته تقسیم می کنند.

دسته ای که علائم بالا رفتن قطعه ST دارند و تشخیص MI حاد از روی نوار قلب داده می شود.
( ST segment elevation MI (STEMI)
– دسته ای که دپرسیون یا بالا رفتن قطعه ST و تغییرات موج T ندارند. که دسته دوم خود به دو شاخه تقسیم
می شود
Non ST-segment elevation MI (NSTEMI)。
Unstable angina (UA)。
آنژین ناپایدار و NSTEMI را حالات کاملاً مربوط بهم میدانند که پاتوژنز و تظاهر کلنیکی مشترکی دارند اما از نظر شدت با هم تفاوت دارند بطور اختصاصی در NSTEMI ایسکمی بقدری شدید است که باعث آسیب غیر قابل برگشت )نکروز) میوکارد میگردد. جهت تشخیص افتراقی NSTEMI از آنژین ناپایدار اندازه گیری تروپونین قلبی بعمل می آورند .اگر بالا باشد بنفع NSTEMI و اگر نرمال باشد بنفع UA است.
بیومارکرهای نکروز میوکارد

 بیومارکر قلبی   AST SGOT

برای اولین بار در ۱۹۵۴ آنزیم (AST SGOT بعنوان بیومارکر قلبی بکار رفت. با این حال امروزه دیگر از
AST. CK. CK-MB activity،β – Hydroxybutyric dehydrogenase، LDH ، بعنوان بیومارکر قلبی استفاده نمی شود.

در نکروز حاد میوکارد پروتئینهای ساختمانی سلول و سایر ماکرومولکولها بعلت از بین رفتن یکپارچگی مامبران سلول وارد فضای بین سلولی و گردش خون می شوند. بیومارکرهای نکروز میوکارد عبارتند از تروپونین های MB- T-CK – J و میوگلوبین تروپونین ها (Tns) از اجزای انقباضی عضلات قلبی و اسکلتی هستند. سه نوع تروپونین به نامهای تروپونین T – I-C به ترتیب با وزن مولکولی ۱۸,۰۰۰ ۰ ۲۲,۰۰۰ ۳۷,۰۰۰ در عضلات وجود دارند. ژنهای کد کننده تروپونین C دارای ایزوفرمهای اسکلتی و قلبی یکسان می باشند. از اینرو بین آنها تفاوت ساختمانی وجود ندارد. اما ژنهای تروپونین . اسکلتی و قلبی متفاوت بوده، از اینرو از تروپونین های T – I بعنوان بیومارکرهای ویژه قلبی استفاده می نمایند.

تروپونین های عضله قلب بنامهای troponin T – I (cTnT, cTnI( cardiac(در آسیب میوکارد از کاردیومیوسینها آزاد شده وارد جریان خون میشوند .
اندازه گیری Tnt و CTnl پلاسما یک وسیله استاندارد جهت تشخیص ارزیابی ریسک و درمان بیماران دچار ACS میباشد و توسط انجمنهای علمی ACC /AHA /ESC و NACB بعنوان استاندارد طلائی بیومارکر نکروز میوکارد معرفی شده است.

در میوفیلامان میوسیت تروپونینها به فرم کمپلکس متصل بهمدیگر (temary –C-T – I ( troponin complex میباشند. همچنین ۶ الی ۸ درصد به فرم دست نخورده در سیتوپلاسم وجود دارند.
در یک نکروز حاد میوکارد ابتدا منابع سیتوزولیک تروپونین ها آزاد می شوند، در مرحله بعد آزاد شدن آنها از تجزیه فیلامانهای اکتین و میوزین، مسئول ماندگاری طولانی آنها در خون می باشد. افزایش تروپونینهای قلبی احتمالاً منعکس کننده آسیب غیر قابل برگشت (نکروز) میوکارد میباشد.

برای ارزیابی ریسک بیماران مشکوک به ACS بنظر میرسد. TnTC و Tnl C باهم برابر باشند. در ۳۰ الی ۵۰ درصد موارد مشکوک به سندرم حاد کرونری دارای CK – MB نرمال، با اندازه گیری تروپونینهای قلبی تشخیص آسیب میوکارد داده میشود.

افزایش تروپونینهای قلبی علاوه بر ACS در سایر موارد بیماری قلبی از قبیل نارسایی قلبی، افزایش بار بطن راست ،آمبولی ریه، سپسیس و میوکاردیت نیز دیده می شود. اما معمولا غلظت تروپونین در اینها پائین تر از سندرم حاد کرونر می باشد.

بعد از عمل جراحی قلب آسیب ایجاد شده باعث افزایش تروپونین قلبی می گردد که غیر قابل تشخیص از AMI است. هرگاه بدنبال آنژیوپلاستی کرونر با استنت گذاری ctn بیش از ۳ برابر حد فوقانی نرمال افزایش یابد حاکی از مرگ ایسکمیک سلول بوده و بایستی بعنوان MI تلقی گردد.

در بعضی بیماران از قبیل نارسایی قلبی توام با نارسایی مزمن کلیه سطح تروپونین بطور مداوم بالاست. از اینرو جهت تشخیص MI سنجش یک نوبت تروپونین بدون شواهد دیگری از MI ارزش تشخیصی کمتری دارد. بیشترین ارزش تشخیصی زمانی است. که سطح تروپونین با گذشت زمان تغییر نماید .

سنجش تروپونین های قلبی

سنجش کمیتی تروپونین ها بوسیله mass immunoassay انجام می شود. سنجش تروپونینهای قلبی با آنتی بادیهای متوکلونال این حسن را دارد که با تروپونین عضلات اسکلتی راکسیون متقاطع نشان نمی دهد. بدین جهت در بیماریهای عضلات اسکلتی CK – MB بالا می رود اما TnTC و Tnl C نرمال باقی می مانند. اندازه گیری تروپونین بهتر است در پلاسما انجام شود نه در سرم گرچه غلظت تروپونین در پلاسمای هپارینه کمتر از سرم است. با سنجش های مدرن در عرض ۳ الی ۴ ساعت از شروع آسیب میوکارد میتوان تروپونین را شناسایی نمود. اندازه گیری تروپونین ( T/L) را در یک بیمار می توان در نمونه های سریال (serial) پایه ۳ الی ۴ ساعت ۶ الی ۹ ساعت و ۱۲ الی ۲۴ ساعت بعد از پذیرش انجام داد. اندازه گیری موازی (parallel) چندین بیومارکر از قبیل) CK – MB cTn/) حساسیت یا ویژگی شناسائی یا رد ACS را نمی افزاید و توصیه نمی گردد. بعد از اینکه تشخیص MI حاد مسجل گردید. اندازه گیری سریال بیومارکر نکروز با فرکانس کمتر مثلا هر ۶ الی ۱۰ ساعت جهت محاسبه کمیتی اندازه انفارکتوس و تسهیل شناسایی عوارض از قبیل انفارکتوس مجدد مفید است. در موارد MI مجدد افزایش تروپونین قابل اثبات است زیرا غلظت آن در پلاسما بصورت منحنی bimodal در می آید. وقتی انفارکتوس مجدد زود اتفاق بیافتد. غلظت تروپونین ممکن است هنوز از حادثه اولیه بالا باشد. چون CK – MB در عرض ۲۸ الی ۷۲ ساعت به حد نرمال بر
می گردد. اندازه گیری آن به موازات تروپونین میتواند جهت تعیین زمان MI مجدد زودرس مفید باشد. بهر حال اندازه گیری تروپونین تنها را نیز می توان برای تشخیص انفارکتوس مجدد زودرس بکار برد. وقتی به انفارکتوس مجدد مشکوک باشید یک نمونه خون گرفته ۳ الی ۶ ساعت بعد مجدداً نمونه گیری نمائید، افزایش ≥۲۰% تروپونین قلبی بنفع انفار کنوس مجدد می باشد. برای سنجش cTnT تنها یک نوع کیت در بازار وجود دارد اما برای سنجش cTnI بیش از ۱۵ نوع کیت در بازار وجود. دارد و آنتی بادی آنها بر علیه اپی توپ های مختلفی بکار رفته است. هرگاه در یک کیتی اپی توپ هدف در complexation مخفی باشد نتیجه تست منفی خواهد بود در حالیکه کیت دیگر با استفاده از آنتی بادی بر علیه اپی توپ دیگر ممکن است نتیجه همان نمونه را مثبت گزارش دهد. بهر حال امروزه از کیت هایی استفاده میکنند که آنتی بادی آنها بر علیه N- ترمینال تروپونین اسیدهای آمینه ۴۱ الی 49 در ۲ یا ۳ مکان ساندویچی باشد و امکان مخفی ماندن این توپ در کمپلکسTnC/TnT از بین رفته است.

زمان مناسب خونگیری

زمان اپتیمال برای تشخیص AMI به دو عامل بستگی دارد :
– خواص بیومارکرهای در دسترس
– عوامل مربوط به بیمار شامل زمان شروع و تظاهرات احتمالیACS . در مراحل اول ACS حدود 40 تا 60 درصد بیماران دارای غلظت تروپونین زیر تصمیم کلنیکی هستند. جهت روشن شدن موضوع پروفایل کینتیک بیومارکرها را مرور مینمائیم.
CK – MB حدود 3تا ۴ ساعت بعد از حمله آسیب میوکارد شروع به افزایش می نماید و ۴۸ تا ۷۲ ساعت بعد به حد نرمال بر می گردد. شروع افزایش تروپونین قلبی مشابه CK – MB بوده اما بمدت طولانی تری دوام دارد. در مقابل میوگلوبین یک ساعت بعد از حمله شروع به افزایش نموده در عرض ۱۲ تا ۲۴ ساعت به حد نرمال بر می گردد. با توجه به این کینتیک ها متوجه میشویم زمان شروع افزایش CK – MB و تروپونین بطور تیپیک اجازه تشخیص نکروز میوکارد را در مراحل اول تا ۳ ساعت نمی دهند. اگر در بیماری تست. تروپونین منفی باشد و شک کلنیکی وجود داشته باشد تکرار تست ۱۲ تا ۲۴ ساعت بعد توصیه می گردد.

کریترهای تشخیص MI

تشخیص MI حاد بطور قراردادی بر ترکیبی از علائم کلنیکی قفسه صدری تغییرات ECG و تغییرات بیومارکرهای پلاسما تکیه دارد. در یک بیمار دچار انفارکتوس قلبی غلظت تروپونین بالا یا پائین می رود و ثابت باقی نمی ماند. علائم کلنیکی قفسه صدری غالباً آتیپیک بوده یا وجود ندارد و تغییرات ECG نیز میتواند غیر اختصاصی بوده یا وجود نداشته باشد. در نتیجه تشخیص انفارکتوس حاد بطور فزاینده ای متکی به ارزیابی افزایش یا کاهش بیومارکرهای قلب است. هرگاه افزایش بیومارکرها بدون علائم کلنیکی MI باشد به فکر سایر علل آسیب میوکارد از قبیل میوکاردیت باشید.

نقطه برش تروپونین ها

CTNI : رفرانس نرمال 0.01 µg/L و نقطه برش جهت شناسائی MI حاد بیش از 0.35 µg/L, با متدهای متعارف نسل چهارم تروپونین در افراد سالم قابل اندازه گیری نیست بنابراین هر مقیاسی را دستگاه نشان دهد پاتولژیک تلقی میگردد. در ۲۰۰۹ چندین نوع سنجش (نسل پنجم) با حساسیت بالا جهت سنجش تروپونین به بازار آمد.
این سنجشهای حساس دارای پتانسیل عظیمی در کلینیک بوده و در مورد کاربرد آن مطالعات در جریان است. سنجش با حساسیت بالا ۱۰ بار حساستر از سنجش های متعارف نسل چهارم میباشد. با این سنجش فوق العاده حساس میتوان تروپونین افراد سالم را نیز اندازه گیری نمود. یک مشکل شایع در طبابت روزمره اینست که در یک بیمار با تروپونین از قبل بالا (مثلا بیمار دچار نارسایی قلبی) چطور یک انفارکتوس حاد را تشخیص دهیم؟
در اینگونه موارد راهبر جاری NACB جهت تشخیص MI حاد سنجش سریال cTn را پیشنهاد میکند. تغییر بیش از 2۰ % افزایش یا کاهش معیار پایه نشانه آسیب میوکارد میباشد.

تروپونین ها در نارسایی کلیه:

با بکارگیری رفرانسهای نرمال فوق در بیماران دیالیزی افزایش 82 % و 6 % به ترتیب در TnTC و Tnl C مشاهده میگردد.
محدودیت های سنجش تروپونین
موارد مثبت کاذب در موارد زیر مشاهده می شود
– حضور آنتی ژن های هتروفیل
– رشته های لخته فیبرین در نمونه
– فاکتور روماتوئید
– کمپلکس ایمونوگلوبولین – تروپونین (ماکرومولکول) با طولانی نمودن نیمه عمر تروپونین بطور کاذب باعث غلظت بالاتر تروپونین پلاسما میگردد.

Creatine kinase ( کراتین کیناز )

CK را قبلا (creatinine phosphokinase CPK )می نامیدند. این آنزیم سیتوزولیک میتوکوندریال در انتقال فسفات با انرژی بالا از کراتین فسفات به ATP بصورت کاتالیزور عمل می کند. غلظت آن در عضله قلب ۱۰۰۰ برابر خون است .کبد و گلبول قرمز عاری از این آنزیم میباشند. CK یک مولکول (dimeric) با وزن مولکولی ۴۴KDa میباشد که از دو زیر واحد MB درست شده است. بنابراین CK می تواند بصورت سه نوع آنزیم BB/ BM/ MM باشد. total CK یک مارکر حساس برای آسیب میوکارد است اما غیر اختصاصی بوده و صحت لازم را ندارد.

CK – BB عمدتاً در بافت ها است و ندرتا در خون اهمیت دارد. اگرچه بافت مغز غلظت بالایی از CK-BB دارد. سرم ندرتا حاوی CK-BB با منشأ مغزی است، زیرا وزن مولکولی بالای آن (۸۰۰۰۰) اجازه عبور از سد خونی مغزی را نمی دهد. با اینحال هرگاه آسیب وسیع مغز اتفاق بیفتد مقدار قابل توجهی از CK-BB بعضی اوقات در سرم قابل شناسایی می گردد.
میزان CK MB سرم از حدود غیر قابل شناسایی تا خیلی ناچیز کمتر از ۶ درصد CK توتال نوسان دارد. ۹۴ الی ۱۰۰ درصد CK توتال سرم نرمال را CK-MM تشکیل میدهد.

در عضلات ۵ آنزیم وجود دارند عبارتند: Aldolase LDH AST, ALT, CK . عضلات اسکلتی دارای ۹۸ درصد از CK – MM و 2 % CK-MB بوده در حالیکه میوکارد دارای ۷۸ درصد CK – MM و ۲۲ درصد CK – MB میباشد.
CK-MB در سایر بافتها بجز میوکارد اندک است و بنابراین تنها منبع عمده CK-MB عضله قلب است. CK – MB در ۱۹۷۶ بعنوان بیومارکر قلب با استفاده از متد RIA بر پایه آنتی بادی بر علیه B – subunit بکار رفت و تا قبل از معرفی تروپونین های قلبی برای سالها بیومارکر انتخابی قلب بود.

کریتری که غالباً جهت تشخیص MI حاد بکار می رفت عبارت بود از افزایش بالای حد برش در ۲ نوبت یا یک نتیجه منفرد بیش از ۲ برابر حد فوقانی نرمال با افزایش CK-MB سرم بیش از ۶ درصد کل CK یک اندیکاتور خوبی از آسیب میوکارد میباشد.

علل افزایش CK-MM :

فعالیت شدید بدنی، میوپاتی التهابی عفونی، دیستروفینوپاتی ها (dystrophinopathies)، رابدومیولیز، داروها میوپاتی متابولیک، هیپرترمی بدخیم، میوپاتی اندوکرینی و کانالوپاتی ها مصرف بیش از حد الکل مصرف استاتینها Macro-CK همچنین در گرفتاریهای ثانویه عضلات از قبیل آمیوتروفیک لاترال اسکلروزیس آتروفی عضلات اسپینال ارثی، سندرم پست پولیو و بعضی نوروپاتی ها از قبیل پلی نوروپاتی ارثی .
در هیپوتیروئیدیسم بعلت افزایش نفوذ پذیری عضلات کاهش اثر هورمون بر فعالیت آنزیم و احتمالاً کلیرانس آهسته تر CK در نتیجه کند شدن متابولیسم، میزان CK-MM سرم بالا می رود. سطح کراتین کیناز با فعالیت شدید فیزیکی بالا میرود و ممکن است تا ۳۰ برابر حد فوقانی نرمال در عرض ۲۴ ساعت برسد. سپس تدریجاً در عرض ۷ روز پائین می آید. بدنبال تزریق عضلانی افزایش CK معمولاً کمتر از ۵ برابر ULN حد فوقانی نرمال است و بعد از ۴۸ ساعت به نرمال می رسد گاهی افزایش ممکن است تا یک هفته دوام آورد.

CK – MB در انفارکتوس قلب :

در ۳ الی ۶ ساعت اول حمله شروع به افزایش نموده در ۱۸ الی ۲۴ ساعت به اوج میرسد و در ۴۸ الی ۷۲ ساعت به حد نرمال بر میگردد. بنابراین در شناسایی زود هنگام (کمتر از ۴ ساعت یا دیرهنگام بیش از ۷۲ ساعت MI حاد کارایی ندارد.

بعلاوه CK – MB در بیماری های حاد یا مزمن عضلات اسکلتی بدون آسیب قابل شناسایی قلب نیز بالا میرود و علیرغم کمی غلظت CK MB – در عضلات اسکلتی میتواند باعث افزایش مطلق آن در پلاسما گردد. افزایش CK – MB بجز MI در موارد ذیل نیز مشاهده میشود:

•  آسیب عمده عضلات اسکلتی
• آسیب قلبی بعلت کاردیوورژن، دفیبریلاسیون
• ترومای کند (له کننده ) قفسه صدری (تصادفات، آسیب ورزشی)
• اعمال جراحی قلبی و غیر قلبی
• میوکاردیت شدید
• سوء مصرف کوکائین وازواسپاسم تکی کاردی (perfusion ٫ demand mismatch)

CTnl و CK – MB در ۴۸ ساعت اول حمله قلبی حساسیت و ویژگی تقریباً برابری برای شناسائی MI حاد دارند ملازمت بین این دو بیومارکر در ۹۶٫۶% موارد وجود دارد ویژگی CK – MB برای قلب کمتر از CTnl میباشد ویژگی ۹۶% برای CK – MB و ویژگی ۱۰۰% برای (CTnl) تروپونین های قلبی بیومارکر انتخابی و استاندارد جهت تشخیص MI هستند.

اگر این تست در دسترس نباشد بطور آلترناتيو CK – MB با ویژگی کمتر را میتوان بکار برد. اندازه گیری CK – MB در لحظه پذیرش (پایه)، ۶،۳ و ۹ ساعت بعد در بیماران با علائم سندرم حاد کرونری (ACS) با ECG غیر قطعی دارای ۱۰۰ درصد حساسیت و ۱۰۰ درصد NPV می باشد.

MB و پیش آگهی :

از روی غلظت CK – MB پلاسما می توان پیش آگهی بیماری را حدس زد. در یک مطالعه میزان مرگ و میر ۳۰ روزه در بیماران دچار NSTEACS با غلظتهای مختلف CK – MB بشرح ذیل بوده است:

•  غلظت CK – MB کمتر از حد فوقانی نرمال ، میزان مرتالیته 1.8 %
• غلظت CK – MB یک الی دو برابرحد فوقانی نرمال ، میزان مرتالیته 3.3 %
• غلظت CK – MB بیش از 10 برابر حد فوقانی نرمال ، میزان مرتالیته 8.3 %
  وقتی که غلظت تروپونین قلبی بدنبال MI حاد هنوز بالا باشد CK – MB را می توان بعنوان مارکر برتر توصیه نمود. بعد از بالا رفتن قطعه ST در MI حاد در ظرف ۱۸ ساعت افزایش مجدد غلظت CK – MB به تنهایی نمیتواند برای تشخیص MI مجدد مورد اعتماد باشد، بلکه یک کریتر اضافی از قبیل عود درد قفسه صدری با نارسائی همودینامیک جهت کفایت تشخیص لازم است. با اینحال امروزه مشکل است بتوان موقعیتی برای CK –
  MB یافت که نسبت به تروپونین برتری داشته باشد.

CK-MB٫CK relative index :

نسبت CK-MB به total CK را می توان برای تشخیص افتراقی افزایش کاذب CK – MB بکار برد.
یک نسبت کمتر از %۳ موافق با منشا عضلات اسکلتی است، در حالیکه نسبت بیش از ۵ % حاکی از منشا قلبی میباشد. نسبت بین ۳ تا ۵ منطقه خاکستری (gray zone) است. در این گونه موارد میتوان با اندازه گیری سریال به نتیجه قطعی رسید. نسبت CK – MB به total CK در MI با آسیب عضلات اسکلتی منفرد کارایی دارد اما در ترومایی که هر دوی عضلات قلب و اسکلت آسیب دیده باشند مشکل گشا نیست از قبیل را بدومیولیز ، فعالیت شدید ورزشی و پلی میوزیت .

محدوده رفرانس :
سطح نرمال CK سرم بر حسب جنس، نژاد، سن و توده عضلانی فرق می کند.
CK توتال در مردان 15-160 U/L
در بانوان 15-130 U/L
امروزه اندازه گیری CK – MB activity کنار گذاشته شده و اندازه گیری CK – MB mass به روش ایمونواسی انجام می شود. محدوده نرمال 0-5 ng/ml است.
ارزیابی CK بالا در افراد آسمپتوماتیک:
حد فوقانی نرمال CK در منحنی زنگوله ای گاوسیان دارای اوریب بیشتری است. بدین جهت توصیه میگردد CK بالا زمانی بررسی گردد که از یک و نیم برابر حد فوقانی ترمال (ULN) تجاوز نماید.

علل افزایش آسمپتوماتیک کراتین کیناز عبارتند از:

•  اختلالات آندوکرین – هیپرتیروئیدیسم (نادر)، هیپوتیروئیدیسم، هیپرپاراتیروئیدیسم، آکرومگالی،
  سندرم کوشینگ
• اختلالات متابولیک – هیپوناترمی، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی
• ترومای عضله – ورزش سخت، تزریقات عضلانی ،الکترومیوگرافی سوزنی، تشنج
• داروها – استاتینها در ۵% موارد ، فیبراتها، آنتی رترو ویرالها بتابلوکرها، کلوزاپین،بلوکر رسپتور آنژیوتانسین ، هیدروکلروکین ایزوتره ،تینوئین، کلشیسین
• اختلالات نوروموسکولر – دوشن، اختلالات متابولیک مادرزادی و التهابی
• سایر علل – بیماری سلیاک بدخیمی، ماکرو CK ،جراحی، بارداری ،بیماری قلبی، بیماری کلیوی و عفونت ویرال در زمینه هیپرترمی بد خیم

Macro – CK –

4 % موارد CK بالا آسمپتوماتیک یا با سمپتوم خفیف مربوط به ماکرو CK است. ماکرو CK کمپلکس آنزیمی است با توده مولکولی درشت و کلیرانس پائین. ماکرو مولکول دو نوع است. نوع ۱ شایع تر و در ۱٫۲ درصد جمعیت عمومی دیده میشود. کمپلکس ها تشکیل شده از CK و ایمونوگلوبولین و همراه است با بیماریهای اتوایمیون ماکرو مولکول تیپ ۲ در بدخیمی ها دیده میشود و تشکیل شده است از CK و یک پروتئین ناشناخته.

Myoglobin میوگلوبین
میوگلوبین یک پروتئین Heme است که در بخش سیتوزولیک عضلات اسکلتی و قلبی یافت می شود. با داشتن وزن مولکولی پائین (18KDa) و آزاد شدن سریع بعنوان بیومارکر زودرس MI حاد جلب توجه نموده است. در انفارکتوس حاد بطور تیپیک در ۱ الی ۴ ساعت اول در خون ظاهر شده در ۶ الی ۷ ساعت به اوج رسیده، در ۲۴ ساعت به حد نرمال بر میگردد. میوگلوبین بعلت سرعت ظهور و پاک شدن جهت پایش موفقیت یا شکست پرفوزیون مجدد با درمان ترومبولیتیک ، مارکر خوبی است. میوگلوبین برای قلب اختصاصی نیست . در دیستروفی عضلانی پیشرونده و آسیب له کننده عضلات اسکلتی نیز بالا می رود. در نبود ترومای عضلاتی افزایش ۲۵ الی ۴۰ درصدی در عرض ۱ تا ۲ ساعت قویاً بنفع MI حاد است. با اینحال برای MI حاد حداکثر ۹۰ درصد حساسیت دارد بنابراین ارزش پیشگوئی منفی (NPV) آن چندان بالا نیست که تشخیص MI حاد را رد نماید .
در یک گزارش اندازه گیری زود میوگلوبین در عرض ۱ الی ۲ ساعت بعد از حمله NPV عالی داشته است (۹۹٫۹% در مقابل %۹۵ برای CK – MB) اما اکثر بیماران بطور متوسط ۳ ساعت بعد از حمله قلبی در اورژانس بستری میشوند در آن موقع سنجش همزمان تروپونین نشان داده که میوگلوبین حساسیت پائینی دارد و بدین جهت اندازه گیری آنرا غیر ضروری نموده است. اگر پروتوکل تریاژ سریع مدنظر نباشد اندازه گیری میوگلوبین لازم نبوده و سنجش cTn تنها کفایت می کند.

تست در بالین بیمار (Point of care testing )POCT( :

این ابزار دستی بر اساس مند ایمونولژیک با روش ساندویچی کار میکند. تا بحال ابزار POCT برای بیومارکرهای قلبی تمرکزش بر شناسائی میوگلوبین، CK – MB و cTn بوده است.
از مزایای تست POCT کوتاهتر بودن زمان جوابدهی نسبت به آزمایشگاه میباشد بطور متوسط ۲٫۵ ساعت در مقابل ۳٫۴ ساعت و بدین جهت در تریاژ سریع بیماران ارزشمند است. از محدودیتهای POCT کمی حساسیت آن در مقایسه با آزمایشگاه می باشد.

مارکرهای نارسایی قلب:
اختلال عملکرد قلب بر ارگانهای دیگر از قبیل ریه کلیه و کبد تاثیر گذاشته باعث اختلالاتی در گازهای خون، اسید و باز و الکترولیت سرم میگردد. افزایش ALP/ AST /ALT اغلب در نارسائی بطن راست دیده شود. میزان GGT در CHF دو برابر حد نرمال میگردد که ناشی از آسیب احتقانی کبد است.
هورمون های ناتریورتیک قلبی (CardiacNatriuretic Hormones (CNHs:
پپتیدهای ناترپورتیک بوسیله کاردیومیوسیت تولید و ترشح میشوند. CNHs دارای خاصیت قوی دیورتیکی، ناتریورتیکی و اثرات شل کننده عضلات صاف عروق بوده همچنین واکنشهای پیچیده ای با سیستم نوروهورمونال دارند. این هورمون در پاسخ به کشش و اتساع بطن ترشح میشود. غلظت آن در خون متناسب با فشار پرشدگی و استرس دیواره بطن است.

B-type Natriuretic Peptide (BNP
) N-Terminus pro Natriuretic Peptide (NT-proBNP)
این دو نوع هورمن ناتریورتیک مارکرهایی هستند که در تشخیص پیش آگهی و درمان بیماران دچار نارسایی قلبی بکار می روند. BNP یک هورمون فعال دارای ۳۲ آسید آمینه با نیمه عمر ۱۵ الی ۲۰ دقیقه ای بوده و پاک شدن آن از خون توسط رسپتور ویژه Neutralendopeptidase و کلیه صورت می گیرد. NT proBNP – یک بخش از – ترمینال پروهورمون غیر فعال دارای ۷۲ اسید آمینه است. نیمه عمر نسبتاً طولانی (۱) الی ۲ ساعت در مقایسه با BNP دارد و پاک شدن آن از خون توسط کلیه صورت می گیرد.

هر دو هورمون BNP و NT – proBNP بطور stoichiometric از نظر مقیاس مولکولی برابر ترشح شده و در کلیه های سالم بطور یکسان دفع میشوند اما در نارسایی کلیه افزایش غلظت خونی NT – proBNP بارزتر از BNP است.
نارسایی مزمن کلیه (CKD) در ۳۳ الی ۵۶ درصد بیماران دچار نارسایی قلبی مشاهده میشود. بعد از MI حاد غلظت خونی BNP بسرعت بالا رفته، در ۲۴ ساعت به اوج میرسد. میزان اوج متناسب با وسعت MI است.

در بعضی بیماران مخصوصاً آنهایی که سرانجام نارسایی شدید قلبی پیدا میکنند یک اوج ثانویه بعد از ۵ روز اتفاق می افتد که احتمالاً منعکس کننده پیدایش تغییر مدل بطن میباشد. اختلال در شل شدن بطن و متعاقباً دیسفونکسیون غیر سیستولیک یکی از عواقب زودرس ایسکمی میوکارد است که قبل از ظهور آنژین و انحراف قطعه ST رخ می دهد. بدین جهت در ایسکمی میوکارد بدون اینکه نکروز پیش آید BNP می تواند بالا برود.

بطور مهم BNP و NT – proBNP زمانی نارسایی قلبی را شناسایی میکنند که اختلال فونکسیون سیستولیک با نشانه های کلنیکی نارسایی قلبی وجود ندارند. غلظت پیتیدهای ناتریورتیک در بیماران دچار ACS ارتباط درجه بندی شده ای با ریسک مرتالیته کوتاه و بلند مدت دارند.
BNP بعلت نیمه عمر کوتاه تر ارتباط بهتری با تغییرات سریع در فعالیت سیستم های نوروهورمون و همودینامیک در مقایسه با NT – proBNP دارد. از طرف دیگر NT – proBNP بعلت نیمه عمر طولانی تر با هستگی تجزیه می گردد.

با ثبات تر و دارای تغییرات بیولوژیک کمتر از BNP است. در نارسایی قلبی BNP و NT – proBNP تغییرات موازی دارند. بهرحال هر دو بدون تفاوت عمده ای جهت ارزیابی نارسایی حاد و مزمن قلب بکار می روند. مقایسه سر به سر اینها نشان میدهد ارزش پروگنوستیک NT – proBNP در پیش بینی نتایج بیماری، مخصوصاً مرگ و نارسانی پمپ در بیماران بستری جزئی برتر از BNP است.

علل افزایش پپتیدهای ناتریورتیک قلبی

افزایش CNHS مختص بیماری قلب نیست، بلکه در هر حالتی که استرس همودینامیک و افزایش بار مایعات باشد پپتیدهای ناتریورتیک بالا می روند. از قبيل :

• نارسایی حاد و مزمن کلیه
• بیماری ریوی از قبیل کورپولمونال هیپرتانسیون ریوی، آمبولی حاد ریه
• بیماری کبد (سیروز آسیتی)
• اختلالات آندوکرین هیپرتیروئیدیسم تومورهای آدرنال و حالات تشدید کننده سیستم رنین – انژیوتانسین از قبیل آلدوسترونیسم
• نارسایی قلب
• هیپرتانسیون شریان سیستمیک با هیپرتروفی بطن چپ

کاربرد پپتیدهای ناتریورتیک :

• تشخیص افتراقی دیسپنه قلبی از سایر علل
• طبقه بندی بیماران دچار ACS
• شناسائی دیسفونکسیون سیستولیک و یا دیاستولیک بطن چپ
• کمک به درمان بیماران دچار نارسایی قلبی

سنجش پپتیدهای ناتریورتیک:

ایمونواسی از آنتی بادیهای مختلف ویژه اپی توپ های مستقر در C terminus N – tenminus یا Cysteine ring زنجیره پیتید ناتریورتیک جهت سنجش استفاده می کند. درست مانند سنجش تروپونین ها برای سنجش BNP و NT – proliNP استاندارد پذیرفته شده ای وجود ندارد. تورشهای همراه با هر دوی جنبه های آنالیتیکال( نوع کیت سنجش) و پره آنالیتیکال (از قبیل سن جنس، چاقی، مسائل کلیوی و ملاحظات نمونه گیری) برقراری خواه حدود رفرانس با خواه هر نقطه برش را تحت تاثیر قرار می دهد.
تعیین حدود رفرانس برای BNP مشکل است زیرا زنان، افراد مسن و بیماران دچار نارسایی کلیه معیارهای رفرانس بالاتری دارند. در حالیکه در افراد چاق حدود نرمال BNP (اما نه NT proBNP ) پائین تر است مسائل پره آنالیتیکال) تغییرات بیولوژیک در سنجش NT-proBNP BNP به ترتیب %۱۳۰ و %۹۰ هستند. این یافته ها دال بر آن هستند که بعنوان مثال BNP از ۱,۰۰۰pg٫ml به کمتر از ۵۰۰ برسد تا یک پزشک بتواند نتیجه گیری کند که درمان CHF موفقیت آمیز بوده است.
نمونه گیری :
نمونه های BNP بایستی در لوله های پلاستیکی حاوی EDTA جمع آوری گردد، در حالیکه آزمایش NT – ProBNP در سرم انجام میشود و بکارگیری هر گونه ضد انعقاد بایستی فقط بعد از مقایسه مستقیم و تائید با نمونه سرم باشد. توصیه میشود جهت سنجش BNP نمونه بیش از ۲ ساعت نماند یا با افزودنی های مناسب نگهداری شود. بنظر می رسد نمونه جهت سنجش NT – proBNP بمدت ۷۲ ساعت پایدار باشد.
ارزش تشخیصی و پروگنوستیک:
پیتیدهای ناتریورتیک در نارسایی حاد قلبی و در چندین اندیکاسیون دیگر بخوبی اثبات شده است. بیمارانی که در زمان ترخیص از بیمارستان BNP کمتر از ۵۰۰ دارند حال عمومی خوبی داشته و مرگ و میر در عرض ۳۰ روز پس از ترخیص در اینها کم است. اما در بیمارانی که در زمان ترخیص BNP بیش از ۱,۰۰۰pg٫ml دارند حال عمومی چندان خوبی نداشته، بستری مجدد و مرگ و میر ۳۰ روزه بالاتری دارند. بنابراین BNP یک شاخص خوبی از پاسخ بیمار به درمان و پیش آگهی است. در نارسایی مزمن قلبی NT – proBNP BNP ضریب تغییرات (CV) بالایی داشته و معیارهای پایه بالا دارند. بدین جهت ارزش تشخیصی و درمانی اینها در نارسانی مزمن قلبی محدود است.
سایر حالات افزایش پپتیدهای ناتریورتیک به غیر از CHF :
* علل قلبی- AF، MI ، سندرم حاد کرونری ،کاردیوورژن، بیماری دریچه ای قلب
* هیپرتانسیون سیستمیک
* نارسایی حاد و مزمن کلیه
* هیپرتیروئیدیسم
*سن بالا
* سیروز کبد
* سپسیس
* کموترایی
حالات همراه با میزان CNHs پائین تر از حد انتظار :
* پریکاریت فشارنده
* ادم ریوی برق آسا
* چاقی
ریسک فاکتورهای قلب:
علیرغم ارتباط قوی بین غلظت چربی خون و خطر CHD، مشخص شده است که نیمی از انفارکتوسهای قلبی در افرادی رخ می دهند که هیپرلیپیدمی ندارند. مارکرهای غیر لیپیدی جهت شناسانی خطر قلبی عروقی عبارتند از مارکرهای التهاب( پروتئین واکنشگر C با حساسیت بالا he CRP، میلوپراکسیداز) و هموسیستئین

مارکرهای التهاب

در طبیعت بیماری قلبی ، التهاب نهفته است. ثابت شده که آترواسکلروز یک اختلال التهابی است تا یک مسئله رسوب کلسترول ٫ لیپید. افزایش غلظت مارکرهای التهاب از قبیل C – Reactive Protein ، IL-6 ، MPO ، AmyloidA- در تعداد قابل توجهی از بیماران دچار ACS قابل شناسایی است. این بیومارکرهای التهاب ممکن است قبل از وقوع آسیب غیر قابل برگشت نکروز افزایش یابند.

high sensitive C-Reactive Protein ( hs-CRP( :

CRP توسط کبد در پاسخ به سیتوکین های آزاد شده از بافت آسیب دیده تولید می شود. CRP یک راکتانت فاز حاد التهاب است . التهاب مزمن محور بیماری قلب می باشد. میزان بالای CRP تولید فاکتورهای بافتی را تحریک نموده باعث شروع انعقاد، فعال شدن کمپلمان و اتصال به LDL در پلاک آترواسکلروتیک می گردد. در ۲۰۰۳ انجمن AHA و CDC توصیه نمودند CRP بعنوان بيوماركر التهاب انتخابی برای ارزیابی ریسک قلبی عروقی بکار رود.
سنجش با حساسیت بالا در افراد به ظاهر سالم hs – CRP بعنوان CRP قلبی (cardiac CRP (CRP مورد استفاده قرار گرفت. مطالعات وسیع نشان داده که CRP یک پیشگوی مستقل حوادث قلبی – عروقی آینده از قبیل سکته ایسکمیک مغزی بیماری عروقی محیطی و مرگ ناگهانی قلبی میباشد. hs- CRP یک الی ۲ روز از شروع انفارکتوس قلبی در خون ظاهر شده در روز سوم به حداکثر میرسد و بعد از یک هفته ناپدید می شود. hs- CRP با پیک CK-MB بدنبال انفارکتوس مطابقت دارد.

CRP معمولا در آنژین ناپایدار افزایش نمی یابد. بالا نبودن hs- CRP در یک MI قلبی این سئوال را مطرح می کند که انفارکتوس احتمال بیش از ۷ روز قبل رخ داده است.

آنالیز CRP :
hs- CRP را عموماً بوسیله متدهای ایمونولژیک از قبیل نفلومتری و EIA اندازه گیری می کنند. این متدهای متعارف حساسیت فونکسیوئل در حدود 3-5 mg/dl دارند.

hs-CRP همان پروتئین CRP است که نامگذاری آن مربوط به متدولژی تست ایمونواسی بر پایه آنتی بادی منوکلونال است که می تواند CRP را در حد تشخیصی کمتر از ۳۰ مورد سنجش قرار دهد. CRP تغییرات سیر کادینی (شبانه روزی) ندارد و تحت تاثیر غذا خوردن واقع نمی شود. در نتیجه نمونه ناشتا برای اندازه گیری آن ضرورت ندارد.

ملاحظات :
hs-CRP بعنوان مارکر ریسک قلبی عروقی لازمست در ۲ نوبت با فاصله ۲ هفته اندازه گیری انجام شود، در یک حالت با ثبات متابولیکی سریعاً با رفع التهاب سقوط می کند (نیمه عمر ۱۸ ساعته)
MPO ( میلوپراکسیداز)

یک آنزیم لیزوزومی است که از گرانول نوتروفیلها مونوسیتها و بعضی زیر گونه های ماکروفاژهای بافتی آزاد میشود. شواهد روی هم حاکی از آنست که MPO نیز میتواند در آسیب زایی پلاکهای کرونر زلی داشته باشد. اندازه گیری میلوپراکسیداز میتواند جهت تشخیص و پیش آگهی فونکسیون آندوتلیال .مورد استفاده قرار گیرد .

منابع

1. Novel protein markers of acute coronary syndrome. complicationsin low-risk out patients: A systematicreview of potentialuse in the emergency department. clin. chem.2005 51:11 2005-2012-
2. Cardiac troponin T circulatesin the free intact forrn in patients with kidney failure, elin. chem march 2006 52:3414-420
3. Cardiac biomarkers for detection of myocardial infarction: perspectives from past 10 present. clin.chem. 2004 50:11 2205-2213
4. Cardiac troponin and creatine kinase MB monitoring during in- hospitalmyocardial infarction, clin.chem. feb. 2005; 51: 460-463
5. Isoforms of creatine kinase isoenzymesin serum in acute myocardial infarction after intracoronary thrombosis, clin.chem. 1987 33:11 2039 2042
6. National academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines: elinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes clin.chem. 2007 53:4552-574
7. National academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines: use of cardiac troponin and B- type natriuretic peptide or N- terminal proß- type natriuretic peptide for etiologies other than acute coronary syndromes and heart failure, clin.chem. 2007 53:12 2086-2096
8. 8, Increases of cardiac troponin in conditions other than acute coronary syndrome and heart failure, clin.chem. 2009 55:12 2098-2112.
9. High intraindivitual variation of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP in patients with stable chronic heart failure, clin.chem. 2004 50:11 2052- 2058